Mungkin belum ada sinopsis resmi untuk Doctor Strange in Multiverse of Madness, walau sudah banyak petunjuk cerita potensial yang diberikan oleh beberapa orang di belakang layar Marvel Studios.
Saat berbicara dengan Den of Geek pada tahun 2016, Derrickson mereferensikan trilogi The Dark Knight karya Christopher Nolan dengan mengatakan, "Apa yang membuat The Dark Knight begitu hebat adalah bahwa kisah asal-usul Batman telah diceritakan dengan sangat baik, dan berani mengambil villain-villain ikonik dalam komiknya."
Sementara itu di atas panggung San Diego Comic-Con 2019, Derrickson mengatakan kalau mereka akan membuat film MCU yang "menakutkan" untuk pertama kalinya. Jelas kalau statement ini menimbulkan pertanyaan baru, misalnya seberapa beranikah Marvel untuk membiarkan waralabanya dijamah oleh genre horor?
Dalam sebuah wawancara pada tahun 2016 dengan CBR, co-penulis Doctor Strange, Jon Spaihts, turut menyebutkan dua karakter besar, Clea dan Nightmare, dalam kemungkinan sekuelnya. "[Clea adalah] karakter yang sangat menarik sebagai kekasih dan seorang kolega dari Doctor Strange," ucapnya.
Spaihts menjelaskan kalau ia ingin membawakan misteri dalam hubungan percintaan Strange. Sementara film pertamanya sudah memperkenalkan Christine Palmer (Rachel McAdams) sebagai kekasihnya, bukan tidak mungkin jika karakter komik sepopuler Clea akan membuat debut di sekuelnya nanti.
Scott Derrickson juga menyatakan gagasannya untuk menambahkan Nightmare ke MCU, dengan menyebut villain itu dalam sebuah wawancara dengan IGN. "Saya sangat suka dengan karakter Nightmare dan konsep bahwa Nightmare Realm adalah sebuah dimensi."